复发性耐药性妇科恶性疾病治疗策略

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妇科恶性疾病发生于女性生殖系统,最常见的有子宫颈ai、卵巢ai、子宫内膜ai、滋养细胞疾病等。其中上皮性卵巢ai耐药及复发的发生率最高,尽管手术理念不断更新和手术技巧不断改进,晚期上皮性卵巢ai满意的初次手术率除个别报道可达90%外[1],大多报道在3.9%~62.9%[2],不满意的初次手术为耐药及复发埋下了隐患。另一方面,随着新的化疗药物和方案的不断出现和更新,初次化疗的缓解率有所提高,但大多数晚期病例在完全缓解后2年左右复发,复发率高达80%[3]。子宫颈ai的复发主要与期别相关,ⅠB期约10%,ⅡA期约17%,ⅡB期为23%,Ⅲ期和Ⅳ期分别达42%和74%[4];此外还与疾病大小有关,原发灶直径≤2cm者仅1.2%,而>2cm者高达21% [5-6]。子宫内膜ai进展比较缓慢,出现症状时大多为早期,手术或联合放疗或放化疗通常有效,总体复发率较低,仅13%左右[7]。滋养细胞疾病对化疗高度敏感,是预后最好的实体瘤之一,低危病例治愈率达100%,耐药及复发仅发生于高危病例,约20%左右。尽管各种妇科恶性疾病耐药及复发率不尽相同,但总体发生率与其他系统疾病相当,临床上应予足够的重视。

1、复发性耐药性妇科恶性疾病的临床特征

了解复发性耐药性妇科恶性疾病的临床特征对制定该类疾病的治疗策略很有必要。

1.1 患者耐受力差 患者已经历过初次手术、化疗或放疗的打击,对再次治疗的耐受力一般低于初发患者。虽然随着规范化治疗的实施,大多数耐药及复发患者因疾病标志物检测或影像学检查异常而被发现,一般状况良好,但也有部分患者因症状而发现,尤其是卵巢ai患者,会出现腹胀、腹水甚至肠梗阻。其次,该类患者的心理极为脆弱,依从性下降,也会影响甚至严重影响对治疗的耐受力。

1.2 再次治疗手段受限 所有耐药及复发患者均经过初次治疗,先前治疗对再次治疗方案的选择有很大的影响。首先表现为先前的化疗和放疗所产生毒副反应的累积效应,限制了再次治疗的剂量强度;其次是前次治疗失败限制了该治疗方法的再次选择。譬如,铂耐药型复发性卵巢ai只能选择非铂类药物,而手术后复发性子宫颈ai,放疗或放化疗成为首先选择。

1.3 治疗难度增加 一般而言,耐药及复发患者对再次治疗的反应低于初次治疗,如复发性卵巢ai几乎全部耐药。即使是手术后局限性中央型复发性子宫颈ai,采用放疗联合同步化疗,3年生存率、无瘤生存率及总生存率仅59.3%、54.3% 和 55.6%[8]。另外,所选择的治疗方法常缺乏有章可循的规范或指南,循证医学证据级别不高,患者获益并不确定,甚至有较大争议。譬如复发性卵巢ai,虽然对于铂敏感复发者,满意的再次疾病细胞减灭术的生存获益已经确定,但对于铂耐药及复发者和不满意的再次疾病细胞减灭术是否获益,争议较大。而且再次手术的难度、并发症远高于初次手术。

1.4 预后不良 妇科恶性疾病一旦复发,预后不良。复发性卵巢ai,尤其是铂耐药型,几乎是不可治愈的。即使是预后最好的滋养细胞疾病,若高危病例耐药一旦发生,治疗也极为棘手。不良预后将对患者和家属造成极大的心理压力,心理疏导在耐药及复发患者治疗中已成为不可或缺的组成部分。

2、复发性耐药性妇科恶性疾病治疗方案的选择与治疗目的的确定

鉴于复发性耐药性妇科恶性疾病的临床特征,治疗策略强调系统治疗(systemic therapy)。方案的选择取决于疾病类型、耐药及复发范围、初次治疗及患者重要器官功能等。

2.1 疾病类型 与初次治疗相似,不同组织学类型疾病对各种治疗方法的反应不同,再次治疗也通常选择对该类疾病有效的方案。

2.2 耐药及复发范围 妇科恶性疾病耐药及复发一经诊断,应尽快通过影像学检查确定耐药及复发病灶的范围,包括数目、部位、大小。如考虑再次手术或放疗,还需明确与邻近器官的解剖关系。不同组织学类型的疾病有不同的生物学行为。上皮性卵巢ai复发时常以腹腔内广泛播散为特点,而生殖细胞疾病复发多以单个病灶出现。子宫颈ai与子宫内膜ai复发以盆腔复发为多见,可以发生于阴道残端或盆腔其他部位,但淋巴结复发也并不少见。滋养细胞疾病以血行转移为特征,常为全身转移。再次治疗方法的确定取决于耐药及复发病灶的范围,化疗适用于全身性转移病灶,而手术和放疗只适用于区域性转移病灶。

2.3 初次治疗 是再次治疗方案选择的重要制约因素,必须详尽了解,包括初次治疗方法、疗效、毒副反应和并发症、距离本次复发的时间间隔等。若一种疾病有两种或以上的有效治疗,再次治疗可选择不同于初次治疗的方法,如手术后复发性子宫颈ai和子宫内膜ai常首选放疗或放化疗。而对于只有一种有效治疗方法的疾病,如滋养细胞疾病常通过更改化疗方案,达到再次缓解。

2.4 患者重要器官功能 决定患者对再次治疗耐受力。对实施化疗或放疗者,应检测骨髓、肝肾功能等,对接受手术者,还需了解心、肺功能,对老年患者尤为重要。

在对患者充分评估后,可以对耐药及复发进行分类,以指导再次治疗的选择,如复发性耐药性卵巢ai可分为铂敏感或铂耐药型,复发性子宫颈ai可分为中央型和非中央型等。

复发性耐药性疾病的特征决定了再次治疗的目的不同于初次治疗,许多患者不再以“根治性”为治疗目的。治疗策略更需体现个体化、重视生存质量、体现价值医学等,包括充分了解并尊重个人意愿,向患者或家属明确说明推荐的二线治疗相关的循证医学证据及治疗费用;在确保生存质量的前提下尽可能延长生存期,充分评估与治疗相关的毒副反应和并发症;了解患者家庭承受能力及社会的支持力度等。

3、复发性耐药性妇科恶性疾病的治疗方法

复发性耐药性妇科恶性疾病的治疗手段与初次治疗基本相似,但适应证及作用有较大改变。

3.1 化疗 作为全身治疗,在耐药及复发患者的系统治疗中发挥重要作用。妇科恶性疾病在初次治疗失败后,常发生全身转移,如子宫颈ai肺转移、卵巢ai脑转移等。疾病一旦全身转移,化疗是首选的方法。但各种复发性疾病的化疗反应率受疾病本身对化疗的敏感性、所选择的化疗方案及先前化疗的影响,在选择化疗方案时应予注意。如顺铂是复发性子宫颈ai的最有效的药物,但反应率仅有13%~38%[9]。联合化疗可提高反应率,如用阿霉素和顺铂联合化疗治疗复发性子宫内膜ai的反应率为43%,而单一顺铂仅17%[9],但联合化疗带来的毒副反应也需充分评估。先前化疗的影响包括方案、反应率及间隔时间。初次化疗EMA-CO方案(放线菌D+足叶乙甙+甲氨蝶呤+长春新碱+环磷酰胺)失败的滋养细胞疾病,预后显著不如其他化疗方案失败的病例,再次化疗方案的选择余地也大为缩小。对于卵巢ai,若在初次化疗期间疾病进展或持续,预后极差,只能选择非铂类化疗。对再次铂类化疗的敏感度显著依赖于无铂间期,<6个月为10%,6~12个月为27%,>12~24个月为33%,>24个月为59%[10]。所以,无铂间期已成为卵巢ai再次化疗方案选择的决定性因素。

3.2 手术 仍然是复发性耐药性妇科恶性疾病常用的手段。但手术作为局部治疗,不适用于全身转移。手术前应充分评估再次手术对患者是否获益、手术本身及其并发症对患者生存质量的影响。再次手术主要应用于其他治疗方法失败、孤立或局限的耐药及复发病灶的切除。如对放疗或放化疗后子宫颈部位复发的子宫颈ai,可考虑实施根治术。对于有膀胱或直肠复发的病例,也可实施盆腔廓清术,其5年生存率可达33.8%,但这类手术的高死亡率和高并发症不容忽视[11-12]。对于复发性卵巢ai,已有资料表明,如果再次疾病细胞减灭术能达到满意,可有生存获益,否则手术可能失去意义。能达到满意再次手术的标志有:对初次化疗达到完全缓解并持续6个月以上、复发灶孤立或数量有限并局限于盆腔、患者活动状态良好并无腹水[13]。因此,对于复发性卵巢ai,再次手术前的充分评估十分重要。对以化疗为主的滋养细胞疾病,若发生孤立的耐药病灶,也可考虑手术切除,如肺叶切除、脑转移灶切除等。

3.3 放疗及放化疗 放疗作为局部治疗,主要用于孤立的耐药及复发病灶,但受初次治疗的限制。如局限于盆腔的、手术后复发性子宫颈ai和子宫内膜ai,常选择放疗或放化疗。但对初次治疗为放疗或放化疗者,再选择时需谨慎。对于位于脑、肝等部位的复发性耐药性滋养细胞疾病病灶,也可在全身化疗的同时,给予局部放疗。

3.4 分子靶向治疗 利用疾病组织或细胞所具有的特异性(或相对特异性)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗的目的,在疾病生物治疗领域最具前景。药物可以直接靶向疾病细胞,也可靶向疾病血管。尽管分子靶向治疗药物已在多种实体瘤中显示出令人欣喜的疗效,但在复发性耐药性妇科恶性疾病中的作用还是十分有限。目前报道最多的是靶向血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗治疗复发性耐药性卵巢ai,总体反应率在21%~50%[14]。此外,也有报道贝伐单抗联合化疗治疗复发性宫颈ai[15]。

3.5 免疫治疗 通过激发和增强人体的免疫力来控制和杀灭疾病细胞。作为传统治疗手术和放化疗治疗的补充,可以提高复发性耐药性妇科疾病的综合治疗效果。近年来除了细胞因子、免疫调节剂外,各种疾病疫苗也在临床研究中。但由于这类治疗的疗效并不确切,还未普遍应用于临床。

3.6 姑息治疗 当耐药及复发进展至不可逆转阶段,各种根治性治疗已不再适合。此阶段的治疗目的主要是解除并发症、提高生存质量,如解除肠梗阻的姑息性手术、控制腹水的姑息性化疗等。除此以外,ai痛缓解、心理咨询、营养支持等终末期的支持治疗和护理将成为主要治疗手段。

总之,妇科恶性疾病发生耐药或复发后,治疗难度增加,手段选择有限,治疗效果不佳,患者预后极差。恰当的治疗策略,对改善该类患者的预后极为重要。

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